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【AbMole】PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑與單株抗體

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PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑與單株抗體

在免疫學的廣泛領域中，PD-1（程序性死亡受體1）與PD-L1（程序性死亡配體1）作為關鍵的免疫檢查點分子，對免疫系統的調節與平衡起著至關重要的作用。近年來，隨著腫瘤免疫逃脫機制的深入研究，PD-1與PD-L1在腫瘤微環境中的作用受到極大關注。本文主要為大家介紹PD-1和PD-L1的作用機轉及相關抑制劑、人源化單株抗體等產品。 AbMole提供高品質抑制劑、細胞激素、人源化單株抗體、天然產物、螢光染料、多胜肽、化合物庫。

一、免疫檢查點：PD-1和PD-L1的作用機制

一般情況下，T細胞是免疫系統中清除腫瘤細胞的主力。腫瘤細胞中的相關抗原會透過主要組織相容性複合體（MHC I）呈現給T細胞，而裝載腫瘤抗原的MHC I透過與T細胞表面的TCR結合進而活化T細胞，從而觸發後續T細胞對腫瘤細胞的殺傷。但是，為了避免T細胞的過度活化以防止對正常組織細胞的殺傷，機體進化出了一套「免疫煞車」機制即免疫檢查點，它們作為免疫細胞表面表達的受體或配體，透過相互作用來調控免疫反應的強度和持續時間。在眾多免疫檢查點中，被關注得最多，研究最深入的就是PD-1/PD-L1。

圖1. T細胞與腫瘤細胞之間的PD-1與PD-L1相互作用示意圖

PD-1是一種主要在活化的T細胞、B細胞以及某些自然殺手細胞上表現的抑制性受體。 PD-1透過與其配體PD-L1或PD-L2結合，向T細胞傳遞抑制訊號，進而調節免疫反應。 PD-L1是一種大小為40kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，在正常生理狀態下，PD-L1與PD-1的結合能夠傳遞抑制性訊號，降低淋巴結內CD8+ T細胞的活化，從而防止免疫反應的過度擴大，保護身體免受自體免疫疾病的侵害。然而，在腫瘤微環境中，腫瘤細胞會高表達PD-L1，利用其與PD-1的結合來逃避免疫系統的監視和攻擊，實現免疫逃脫。

二、PD-1和PD-L1相關的抑制劑和單株抗體

1. 單株抗體

單株抗體（以下簡稱單抗）是由單一B細胞株產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，採用雜交瘤技術製備。單抗依其技術特性及人源化程度可分為 4代；第 1代鼠源抗體、第 2代人鼠嵌合抗體、第 3代源化抗體及第 4代完全人類抗體，目前主流的PD-1及PD-L1單抗主要為第3代及第4代。針對 PD-1 和 PD-L1 的單株抗體的開發為透過免疫途徑清除惡性腫瘤帶來了曙光。目前針對PD-1的單抗主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab、和Camrelizumab，上述單抗都是 IgG4類抗體。而針對PD-L1的單抗主要為IgG1型，主要包括有Atezolizumab、Avelumab 和 Durvalumab 等。此外，隨著越來越多的針對PD-1的科學研究將普通小鼠而非人源化小鼠作為實驗對象，一些具有高親和力和活性的鼠源PD-1單抗（Anti-Mouse PD1 mAb）也應運而生。

圖2. 腫瘤細胞與T細胞之間的PD-1與PD-L1相互作用示意圖

2. 小分子抑制劑

在大力開發PD-1/PD-L1單抗的同時，科學家也正在累積大量的用小分子化合物抑制PD-1/PD-L1的經驗，並已開發出一系列高活性抑制劑。 PD-1/PD-L1抑制劑透過阻斷兩種蛋白質間的相互作用，干擾PD-1/PD-L1訊號通路，進而激發T細胞的活性，促進毒性T淋巴細胞的活化以增強機體對抗腫瘤的免疫反應能力。目前，PD-1/PD-L1相關抑制劑主要以Bristol Myers Squibb （BMS）公司開發的一系列聯苯類小分子抑制劑為代表，包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述這些分子的聯苯結構能夠和PD-L1側鏈上的一些由疏水性氨基酸構成的口袋結合，並以此形式佔據PD-L1上的PD-1結合位點來誘導PD-L1的二聚化，從而有效阻斷PD-1和PD-L1蛋白之間的相互作用。

圖3. BMS系列小分子抑制劑

此外，還有其他公司也聚焦於PD-1/PD-L1小分子抑制劑的研發，例如Gilead Sciences開發的Evixapodlin (GS-4224)等。

3. 胜肽類抑制劑

除了小分子抑制劑，胜肽類抑制劑的發展也方興未艾。由Aurigene Discovery和Laboratoires Pierre Fabre共同研發的新型短鏈胜肽類抑制劑—AUNP-12是其一。這款胜肽類抑制劑在PD-1/PD-L1路徑上展現了獨特的優勢，AUNP-12在大鼠、小鼠等多種動物模型上均表現出了良好的效果，腫瘤模型包含黑色素瘤、乳癌、腎癌、肺轉移等多種模型。

圖4. AUNP-12的結構

三、總結

PD-1/PD-L1相關的研究揭示了腫瘤免疫逃脫的新機制、推動了腫瘤免疫研究的發展、提供了重要生物標記以及促進了腫瘤免疫微環境的研究。 AbMole為您推薦PD-1/PD-L1相關的抑制劑、單抗，幫助您的研究獲得大突破。

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